EU GMP Annex 1, Avrupa Birliği’nin iyi üretim uygulamaları rehberi EudraLex Cilt 4’e bağlı olarak steril ürün üretimini düzenleyen ektir. Sektörde çoğu zaman yalnızca “Annex 1” ya da “GMP Annex 1” diye anılan bu metin; enjektabl, göz damlası, steril toz ve benzeri ürünlerin hangi koşullarda, hangi temizlik sınıfında ve hangi kontrollerle üretileceğini tarif eder. Temiz oda, hava sistemi, personel akışı ve çevresel izleme gibi başlıkların tamamı GMP Annex 1 kapsamındadır.
Türkiye’de steril üretim yapan ya da Avrupa pazarına ihraç hedefleyen tesisler için GMP Annex 1 fiilen bir tasarım girdisidir; ulusal düzenlemeler ve denetim pratiği de büyük ölçüde AB GMP çerçevesiyle uyumludur. Bu yazıda 2022 revizyonunun getirdiği yenilikler, kontaminasyon kontrol stratejisi (CCS), Grade A–D sınıfları ve temiz oda projesine somut etkileri mühendislik bakışıyla ele alınıyor.
GMP Annex 1 Uyumlu Temiz Oda İçin Ön Değerlendirme
Yeni bir steril üretim hattı planlanıyorsa ya da mevcut alanın revizyon ihtiyacı netleşmemişse, kısa bir teknik ön görüşme proje kapsamını erkenden berraklaştırır. Yerleşim planı, ürün tipi ve hedef sınıflar üzerinden ilk değerlendirme yapılabilir.
EU GMP Annex 1 Neyi Kapsar ve Kimleri Bağlar?
GMP Annex 1, steril ürün üreten tüm tesisleri kapsar: son aşamada sterilize edilen ürünler de, aseptik yöntemle hazırlanan ürünler de GMP Annex 1’in konusudur. Metnin ilkeleri ayrıca steril olması gerekmeyen ama mikrobiyal ve partikül kontrolü kritik olan bazı üretimlerde referans olarak kullanılabilir.
Uygulamada GMP Annex 1 şu alanlarda doğrudan belirleyicidir:
- Aseptik dolum ve kapatma hatları, liyofilizasyon ve steril toz işlemleri
- Son sterilizasyona giren parenteral ve oftalmik ürünlerin hazırlık alanları
- Steril API, steril bileşen ve steril ambalaj malzemesi hazırlığı
- Bu alanlara hizmet veren HVAC, su sistemleri, gaz ve buhar altyapısı
- Personel eğitimi, giyinme kalifikasyonu ve aseptik proses simülasyonu
Kapsamın bu kadar geniş olması, GMP Annex 1’in yalnızca kalite biriminin değil; proje, mühendislik ve bakım ekiplerinin de ortak referans dokümanı olması gerektiğini gösterir. Temiz oda yüklenicisi açısından bakıldığında bu metin, tasarımın ilk çizgisinden kalifikasyon raporuna kadar her aşamada izlenen bir kontrol listesi işlevi görür.
2022 Revizyonu ile GMP Annex 1’de Neler Değişti?
2022 revizyonu, GMP Annex 1’i kural listesinden çıkarıp kalite risk yönetimine dayalı bütüncül bir yaklaşıma taşıdı. Önceki metne göre çok daha kapsamlı olan yeni GMP Annex 1 metni, tesislerin her kontrolü gerekçelendirmesini ve belgelemesini bekler.
Öne çıkan değişiklikler şöyle sıralanabilir: kontaminasyon kontrol stratejisinin (CCS) zorunlu bir doküman hâline gelmesi, bariyer teknolojilerinin (RABS ve izolatör) açıkça teşvik edilmesi, sterilizasyon filtresi için kullanım öncesi bütünlük testinin (PUPSIT) netleşmesi ve çevresel izlemenin risk temelli kurgulanması. Güncel metnin tam hâline Avrupa Komisyonu’nun yayımladığı EU GMP Annex 1 (2022) dokümanından ulaşılabilir.
Tasarım tarafında ise GMP Annex 1 revizyonu hava akış görselleştirme çalışmalarını, oda sınıflarının “dinlenme” ve “çalışma” hâllerine göre ayrı değerlendirilmesini ve malzeme–personel akışlarının kontaminasyon riskine göre ayrıştırılmasını daha belirgin hâle getirdi.
Kontaminasyon Kontrol Stratejisi (CCS) Nedir?
Kontaminasyon kontrol stratejisi, bir tesisin mikrobiyal, partikül ve pirojen kontaminasyonunu nasıl önlediğini, izlediğini ve yönettiğini tek çatı altında anlatan yaşayan bir dokümandır. GMP Annex 1 kapsamında CCS; tesis tasarımı, ekipman, personel, hammaddeler, temizlik–dezenfeksiyon, izleme ve düzeltici faaliyetleri birbirine bağlar.
GMP Annex 1 açısından iyi hazırlanmış bir CCS, “bu oda neden bu sınıfta, bu basınç kademesi neden bu şekilde, bu izleme noktası neden burada” sorularına kayıtlı cevap verir. Temiz oda projesi açısından CCS, tasarım kararlarının denetimde savunulabilir olmasını sağlar; mühendislik ekibinin hazırladığı URS, risk analizi ve kalifikasyon dokümanları bu stratejinin doğrudan kaynağıdır.
GMP Annex 1, CCS’yi tek seferlik bir çalışma olarak görmez. Çevresel izleme trendleri, sapma kayıtları ve değişiklik kontrolü sonuçlarıyla periyodik olarak gözden geçirilir; tesis büyüdükçe veya ürün portföyü değiştikçe güncellenir.
Grade A, B, C ve D Sınıfları ile ISO Sınıfı Eşleştirmesi
GMP Annex 1, temiz alanları Grade A, B, C ve D olmak üzere dört sınıfa ayırır ve her sınıf için partikül sınıflandırmasını ISO 14644-1 sınıflarıyla ilişkilendirir. Grade A kritik işlemlerin yapıldığı bölgedir; Grade B, aseptik hazırlık ve dolumda Grade A’nın arka plan ortamıdır; Grade C ve D ise daha az kritik adımlar için kullanılır.
| GMP Annex 1 sınıfı | Dinlenme hâli (at rest) | Çalışma hâli (in operation) | Tipik kullanım |
|---|---|---|---|
| Grade A | ISO 5 | ISO 5 | Aseptik dolum noktası, açık steril ürün teması |
| Grade B | ISO 5 | ISO 7 | Grade A’nın arka plan ortamı |
| Grade C | ISO 7 | ISO 8 | Çözelti hazırlığı gibi daha az kritik adımlar |
| Grade D | ISO 8 | Önceden tanımlanmaz; risk değerlendirmesiyle belirlenir | Malzeme hazırlığı, yıkama, destek alanları |
Tablo, partikül sınıflandırması açısından genel eşleşmeyi gösterir; mikrobiyal limitler ve izleme sıklıkları ayrıca GMP Annex 1 içindeki ilgili tablolardan alınır. ISO sınıflarının genel mantığı için temiz oda sınıfları ve ISO 14644 standardı yazısı incelenebilir; ölçüm yöntemi ise ISO 14644-1 standardına dayanır.
GMP Annex 1’in Temiz Oda Tasarımına Etkisi
GMP Annex 1, temiz oda tasarımını “hangi sınıf yeterli” sorusundan çıkarıp “kontaminasyon riski nerede doğuyor ve nasıl kesiliyor” sorusuna taşır. Bu yaklaşım yerleşim planından malzeme seçimine kadar her detayı etkiler.
- Kademeli basınç ve hava kilitleri: Farklı sınıftaki odalar arasında yönlü hava akışı ve basınç farkı korunur; personel ve malzeme için ayrı hava kilitleri planlanır.
- Tek yönlü hava akışı: Grade A bölgelerinde tek yönlü (laminer) akış sağlanır; hız ve homojenlik kalifikasyonda doğrulanır.
- Pürüzsüz, temizlenebilir yüzeyler: Panel, kapı, cam ve zemin birleşimleri toz tutmayan, dezenfektana dayanıklı detaylarla çözülür.
- HEPA filtrasyon ve bütünlük testi: Terminal filtreler GMP Annex 1 gereği kurulumdan sonra ve periyodik olarak sızdırmazlık testine tabi tutulur.
- İzleme altyapısı: Partikül sayıcı, basınç ve sıcaklık–nem sensörleri için montaj noktaları tasarım aşamasında bırakılır.
Personel, giyinme ve hava kilidi düzeni
Personel, steril üretimde en büyük kontaminasyon kaynağı kabul edilir; GMP Annex 1 bu yüzden giyinme prosedürüne ve giyinme odalarının tasarımına ayrı önem verir. Grade B’ye geçişte giyinme alanları kademeli sınıflarla kurgulanır, “kirli” ve “temiz” taraf fiziksel olarak ayrılır, kapılar interlock ile eşzamanlı açılmaya karşı korunur. Malzeme transferinde pass box ve hava kilidi kullanımı, personel yolundan bağımsız bir akış oluşturur.
Aseptik Dolum, Bariyer Teknolojileri ve PUPSIT
Aseptik dolum, steril ürünün son kaba steril koşullarda doldurulup kapatıldığı ve GMP Annex 1’in en sıkı kontrolleri istediği süreçtir. 2022 revizyonu, operatörün kritik bölgeye doğrudan müdahalesini azaltan RABS ve izolatör gibi bariyer sistemlerini açıkça tercih edilen yaklaşım olarak konumlandırır.
GMP Annex 1 çerçevesinde bariyer seçimi odanın tasarımını da değiştirir: izolatör kullanılan bir hatta arka plan ortamı, açık RABS kullanılan bir hattan farklı değerlendirilebilir ve bu fark CCS içinde gerekçelendirilir. Aseptik dolum alanına özgü panel, kapı ve hava sistemi çözümleri için aseptik dolum alanları için temiz oda sistemleri sayfası ayrıntılı bilgi sunar.
PUPSIT (pre-use post-sterilisation integrity test), sterilizasyon filtresinin sterilizasyondan sonra ve kullanımdan önce bütünlük testine alınmasıdır. GMP Annex 1 bu testi beklenen uygulama olarak tanımlar; uygulanamadığı durumlarda gerekçeli bir risk değerlendirmesi ister. Bu konu doğrudan proses ekipmanını ilgilendirse de filtre hattının yerleşimi ve erişim alanları temiz oda planlamasında dikkate alınır.
Çevresel İzleme Programı Nasıl Kurulur?
Çevresel izleme, temiz alanın kalifiye edildiği performansı rutin üretimde koruyup korumadığını gösteren sürekli bir kontrol sistemidir. GMP Annex 1, izleme noktalarının, sıklıklarının ve alarm–aksiyon limitlerinin risk değerlendirmesine dayanarak belirlenmesini ve CCS ile ilişkilendirilmesini bekler.
Etkili bir çevresel izleme programı genellikle şu bileşenlerden oluşur:
- Toplam partikül izlemesi; Grade A’da kritik işlemler boyunca sürekli ölçüm
- Havadan ve yüzeyden mikrobiyal örnekleme (aktif hava örneklemesi, çökme plakası, temas plakası)
- Personel izlemesi; eldiven ve giysi yüzeylerinden örnekleme
- Basınç farkı, sıcaklık ve bağıl nem kayıtları ile alarm yönetimi
- Trend analizi ve sapma durumunda kök neden incelemesi
GMP Annex 1 uygulamasında izleme noktaları çoğunlukla hava akış görselleştirme (duman testi) sonuçları ve sınıflandırma verileri kullanılarak seçilir. Tasarım aşamasında sensör ve örnekleme noktalarının erişilebilir bırakılması, işletme döneminde ciddi zaman kazandırır.
Mevcut Tesisi GMP Annex 1 Açısından Değerlendirmek
Denetim öncesi bir boşluk analizi, hangi odaların yeniden sınıflandırılması, hangi hava kilitlerinin ayrılması ya da hangi izleme noktalarının eklenmesi gerektiğini netleştirir. Plan, mevcut kalifikasyon raporları ve akış şemaları üzerinden saha keşfi planlanabilir.
Genel Uygulamalar ile Med Makina Yaklaşımının Kıyası
Steril üretim projelerinde en sık görülen sorun, tasarım, imalat, montaj ve validasyonun farklı taraflarca yürütülmesi ve GMP Annex 1 gerekliliklerinin bu geçişlerde kaybolmasıdır. Aşağıdaki kıyas, sektördeki yaygın uygulama ile Med Makina’nın tercih ettiği iş modeli arasındaki farkı ortaya koyar.
- Yaygın uygulama: Temiz oda paneli bir tedarikçiden, HVAC başka bir yükleniciden, validasyon ise üçüncü bir firmadan alınır; sınır bölgelerde sorumluluk belirsizleşir.
Med Makina yaklaşımı: Tasarım, üretim, montaj ve validasyon tek ekip içinde koordine edilir; hava kilidi ile HVAC arasındaki basınç kurgusu tek elden çözülür. - Yaygın uygulama: Sınıf seçimi yalnızca “ISO kaç olmalı” sorusuyla yapılır.
Med Makina yaklaşımı: Grade seçimi, GMP Annex 1’in dinlenme ve çalışma hâli ayrımı ile personel–malzeme akışı birlikte değerlendirilerek yapılır. - Yaygın uygulama: İzleme altyapısı işletmeye geçtikten sonra eklenir.
Med Makina yaklaşımı: Sensör, örnekleme ve test portları proje çizimlerinde baştan yer alır. - Yaygın uygulama: Kalifikasyon teslimde biter.
Med Makina yaklaşımı: Bakım ve revalidasyon planı, işletme döneminin parçası olarak baştan konuşulur.
GMP Annex 1 Uyum Sürecinin Adımları
GMP Annex 1 uyumlu bir temiz oda, ürün ve proses anlaşılmadan tasarlanamaz; süreç bu yüzden gereksinimlerin tanımlanmasıyla başlar ve performans kalifikasyonuyla kapanır.
- Gereksinimlerin tanımı (URS): Ürün tipi, proses adımları, kapasite ve hedef sınıflar yazılı hâle getirilir.
- Risk değerlendirmesi ve CCS girdileri: Kontaminasyon kaynakları ve kontrol önlemleri belirlenir.
- Konsept ve detay tasarım: Yerleşim, akışlar, basınç kademeleri, hava değişimi ve filtrasyon kurgusu çizilir; gerekirse 3D model üzerinden kontrol edilir.
- Tasarım kalifikasyonu (DQ): Tasarımın URS ve GMP Annex 1 gerekliliklerini karşıladığı belgelenir.
- İmalat ve montaj: Panel, kapı ve mekanik ekipman atölyede üretilir, sahada kurulur.
- IQ ve OQ: Kurulumun doğruluğu ve sistemlerin boş hâlde performansı test edilir; sınıflandırma, HEPA sızdırmazlık, basınç ve hava akış testleri yapılır.
- PQ ve çevresel izleme başlangıcı: Çalışma hâlindeki performans doğrulanır, rutin izleme programı devreye alınır.
GMP Annex 1 sürecinin her adımında üretilen doküman, denetimde tesisin tasarım gerekçesini gösteren kanıt setine dönüşür.
GMP Annex 1 Projelerinde Sık Yapılan Hatalar ve Doğru Yöntem
GMP Annex 1 projelerinde hataların büyük kısmı tasarım aşamasında yapılır ve işletmeye geçtikten sonra düzeltilmesi hem maliyetli hem de üretimi durduran bir iş hâline gelir.
- Hata: Grade B arka plan ortamını yalnızca dinlenme hâline göre boyutlandırmak. Doğru yöntem: Çalışma hâlindeki personel sayısı ve ekipman ısısı hesaba katılarak hava miktarı belirlenir.
- Hata: Personel ve malzeme için aynı hava kilidini kullanmak. Doğru yöntem: Akışlar ayrıştırılır; malzeme için pass box veya ayrı malzeme hava kilidi planlanır.
- Hata: CCS’yi tesis bittikten sonra yazmak. Doğru yöntem: GMP Annex 1’in beklediği CCS girdileri tasarımla eşzamanlı oluşturulur, tasarım kararları bu dokümana dayanır.
- Hata: Duman testini yalnızca formalite olarak yapmak. Doğru yöntem: Hava akış görselleştirmesi, müdahale senaryolarıyla birlikte kayda alınır ve izleme noktası seçiminde kullanılır.
- Hata: Dezenfektan uyumluluğunu malzeme seçiminde göz ardı etmek. Doğru yöntem: Panel, conta ve zemin malzemeleri kullanılacak dezenfektan ve sporisitlerle uyumlu seçilir.
GMP Annex 1 Uyumlu Temiz Oda Maliyetini Belirleyen Kriterler
GMP Annex 1 uyumlu bir temiz odanın maliyeti metrekare üzerinden tek bir rakamla ifade edilemez; sınıf dağılımı, bariyer teknolojisi ve doğrulama kapsamı bütçeyi belirleyen ana faktörlerdir. Aşağıdaki tablo, keşif ve teklif aşamasında netleştirilen kalemleri gösterir.
| Kriter | Maliyete etkisi |
|---|---|
| Grade A/B alan oranı | Yüksek sınıflı alan büyüdükçe hava miktarı, filtre sayısı ve enerji ihtiyacı artar. |
| Bariyer tercihi (RABS / izolatör) | Arka plan ortamının sınıfını ve oda altyapısının kapsamını değiştirebilir. |
| Hava kilidi ve giyinme sayısı | Kademeli geçiş sayısı panel, kapı ve interlock miktarını doğrudan belirler. |
| HVAC ve otomasyon | Klima santrali kapasitesi, yedeklilik ve izleme sistemi kapsamı bütçenin önemli kısmını oluşturur. |
| Kalifikasyon ve doküman kapsamı | GMP Annex 1 kapsamındaki test sayısı ve DQ–IQ–OQ–PQ protokolleri projeye göre değişir. |
| Mevcut bina koşulları | Kat yüksekliği, tesisat güzergâhı ve üretim devam ederken yapılacak revizyon, uygulama zorluğunu artırır. |
Med Makina’nın Steril Üretim Projelerindeki Deneyimi
Med Makina, 2012’den beri temiz oda ve hijyenik iklimlendirme alanında projelendirme, üretim ve uygulama yapan bir firmadır. Panel, kapı ve mekanik ekipman kendi atölyesinde imal edildiği için tasarımda verilen bir detay kararı, üretimde ve sahada aynı ekip tarafından takip edilir.
Klima santrali, fan filtre ünitesi, HEPA filtre, pass box, hava duşu ve zemin kaplama gibi bileşenler; mekanik tesisat ve otomasyonla birlikte GMP Annex 1 gerekliliklerine uygun tek bir proje kurgusunda ele alınır. Kurulum sonrasında validasyon ve kalifikasyon testleri raporlanır; bakım ve revalidasyon hizmetleriyle temiz odanın işletme ömrü boyunca kalifiye durumu korunur.
İstanbul Merkezli, Türkiye Genelinde Steril Üretim Projeleri
Med Makina’nın merkezi ve atölyesi İstanbul Sancaktepe’dedir; bu konum, İstanbul’un Anadolu yakasındaki ve çevresindeki sanayi bölgelerinde hızlı keşif ve saha desteği sağlar. İlaç ve steril ürün üretiminin yoğunlaştığı Kocaeli, Bursa ve Çerkezköy hattındaki organize sanayi bölgeleri ile Ankara’daki projeler de düzenli olarak hizmet verilen bölgeler arasındadır.
Türkiye genelindeki projelerde keşif, tasarım ve imalat merkezden yürütülür; montaj ve test ekipleri sahaya planlı olarak yönlendirilir. GMP ve iyi üretim uygulamalarının genel çerçevesi için GMP nedir ve temiz oda gereklilikleri yazısı, belgelendirme süreci için ise GMP belgesi nasıl alınır rehberi bir sonraki adım olarak okunabilir.
Sıkça Sorulan Sorular
EU GMP Annex 1 zorunlu mu?
Avrupa Birliği’nde steril ürün üreten tesisler için bağlayıcı GMP rehberinin parçasıdır. Türkiye’de ulusal mevzuat ve denetim pratiği AB GMP ile uyumlu yürüdüğü için steril üretim yapan ve ihracat hedefleyen tesislerde fiilen referans alınır; güncel durum yetkili otorite TİTCK ile teyit edilmelidir.
GMP Annex 1 2022 revizyonu ne zaman yürürlüğe girdi?
Revizyon 2022’de yayımlandı ve genel olarak 2023’te yürürlüğe girdi; bazı özel maddeler için daha geç bir geçiş tarihi tanımlandı. Kesin tarihler için Avrupa Komisyonu’nun yayımladığı resmi metin esas alınmalıdır.
Grade A ile ISO 5 aynı şey mi?
Partikül sınıflandırması açısından Grade A hem dinlenme hem çalışma hâlinde ISO 5’e karşılık gelir. Ancak Grade A ayrıca mikrobiyal limitler, sürekli izleme ve tek yönlü hava akışı gibi ek şartlar içerdiği için yalnızca ISO 5 sınıfı ile eşdeğer sayılmaz.
Kontaminasyon kontrol stratejisini kim hazırlar?
CCS’nin sahibi üretici firmanın kalite birimidir; ancak üretim, mühendislik, mikrobiyoloji ve temiz oda yüklenicisinin girdileriyle hazırlanır. Tasarım kararlarının gerekçeleri, yüklenicinin sunduğu risk analizi ve kalifikasyon dokümanlarından beslenir.
GMP Annex 1 sadece aseptik üretim için mi geçerli?
Hayır, son sterilizasyon uygulanan ürünler de kapsamdadır. Metnin kontaminasyon kontrolüne ilişkin ilkeleri, steril olmayan ama kritik ürünlerin üretiminde de yol gösterici olarak kullanılabilir.
Mevcut bir temiz oda GMP Annex 1’e göre revize edilebilir mi?
Çoğu durumda evet; boşluk analizi ile hangi odaların sınıfının, basınç kademesinin veya hava kilidi düzeninin değişmesi gerektiği belirlenir. Revizyonun kapsamı bina koşullarına ve üretimin durdurulabileceği süreye göre planlanır.
GMP Annex 1 uyumlu temiz oda maliyeti neye göre değişir?
Grade A/B alan büyüklüğü, bariyer teknolojisi, hava kilidi sayısı, HVAC ve otomasyon kapsamı ile kalifikasyon dokümantasyonu maliyeti belirleyen başlıca kriterlerdir. Net bütçe, keşif ve URS netleştikten sonra çıkarılabilir.
Requalifikasyon ne sıklıkla yapılır?
Grade A ve B alanları için Grade C ve D’ye göre daha kısa aralıklar öngörülür. Uygulanacak periyot, GMP Annex 1’in ilgili bölümü ve tesisin risk değerlendirmesiyle belirlenir; değişiklik sonrası ek test gerekebilir.
Steril Üretim Alanı İçin Bir Sonraki Adım
Konuyu yeni araştıran ekipler için sınıf ve akış kurgusu üzerine teknik bir görüşme, alternatifleri tartan firmalar için karşılaştırmalı bir keşif raporu, projeye başlamaya hazır olanlar için de saha ziyareti planlanabilir. Her üç durumda ilk temas aşağıdaki kanallardan kurulabilir.
